胰腺癌被誉为肿瘤中的“癌症之王”，5年成活率不到5%。这种消化道癌症恶性程度高、预后极差且诊断和治疗都很困难，其中大部分胰腺癌为胰腺导管癌。目前化疗并不能有效治疗胰腺导管癌，部分原因是癌细胞对当前的化疗体系具有较高的耐受性，另一方面胰腺导管癌可以形成纤维化基质、大量的渗透物及免疫抑制细胞等肿瘤微环境，阻止免疫细胞接触肿瘤组织，从而限制免疫系统攻击肿瘤组织。免疫疗法在某些特定癌症类型，比如黑色素瘤和肺癌中已经被证明具有较好治疗效果，但对胰腺癌，目前依然没有明显有效的治疗方法。
FAK为非受体型酪氨酸激酶，前期研究已经表明FAK与癌细胞增殖、迁移有关，也有报道表明FAK可以调控细胞因子的释放，FAK的高表达往往伴随着肿瘤恶性程度的增加及预后的变差。
FAK表达与肿瘤微环境的联系
该研究论文中，为了确定FAK的激活是否可以影响肿瘤微环境，研究人员首先分析了PDAC患者组织与正常人组织FAK表达情况，结果表明超过80%的患者FAK及p-FAK均高表达；高表达p-FAK的肿瘤组织具有更少数量的肿瘤浸润性CD8+T细胞；高表达p-FAK及低CD8+T数量具有更差的预后效果；高p-FAK表达的肿瘤组织具有更高水平的基质胶原。这些结果表明肿瘤组织FAK的高表达预示着纤维化及免疫抑制性肿瘤微环境的提高，阻止免疫细胞对其发挥免疫作用。
FAK抑制PDAC肿瘤进展
为了分析FAK抑制对PDAC的肿瘤进展情况，科学家们利用FAK选择性抑制剂小分子化合物VS-及吉西他滨分别处理KPC及KPPC小鼠模型，该模型对化疗不敏感，结果发现吉西他滨处理组无疗效，VS-组可减缓肿瘤进展，提高小鼠生存期（图1）。
图1
FAK抑制对肿瘤微环境的影响
为了研究FAK抑制对纤维化的影响，研究人员将VS-处理1.5个月后的小鼠PDAC肿瘤模型进行评价，与对照组相比，处理组纤维化显著下降，纤维母细胞数量、FAP及α-SMA等纤维化相关蛋白表达下降，这些结果表明抑制FAK可以减少纤维化。另一方面，研究人员研究了FAK抑制处理后小鼠免疫抑制细胞的数量变化，发现免疫抑制性CD+巨噬细胞、GR1+粒细胞及抑制性骨髓细胞均减少，同时FAK抑制也降低了基质表达。这些结果表明抑制FAK可以降低肿瘤组织的纤维化及克服肿瘤微环境。
FAK抑制提高化疗与免疫治疗敏感性
为了确定FAK抑制对化疗的影响，研究人员首先在KPPC小鼠PDAC模型上设计了单用吉西他滨、单用VS-及吉西他滨+VS-联用，结果发现单用吉西他滨并不能提高小鼠生存期，对肿瘤进展无影响；单用VS-可提高生存期；而两者联用可以加倍提高生存期（图2）。同时研究人员还观察到联用组PDAC细胞具有更多的细胞凋亡、肿瘤坏死及减少的纤维化。
图2
为了确定FAK抑制可以提高免疫疗法对PDAC的敏感性，研究人员进一步设计吉西他滨、吉西他滨+anti-PD1抗体、吉西他滨+FAK抑制剂及吉西他滨+FAK抑制剂+anti-PD-1抗体，结果显示吉西他滨+FAK抑制剂+anti-PD-1抗体组可明显提高对PDAC的生长抑制作用，表明FAK抑制可以提高化疗及免疫治疗效果（图3）。该结果与吉西他滨+FAK抑制剂+anti-CTLA4抗体组结果相一致（图4）。同时研究人员还发现与吉西他滨+anti-PD1抗体组相比，吉西他滨+FAK抑制剂+anti-PD-1抗体处理组小鼠肿瘤组织内肿瘤浸润性CD8+T细胞数量明显增加。因此通过降低纤维化及克服肿瘤微环境，消除免疫细胞浸润肿瘤组织的阻碍，可以提高免疫细胞的免疫作用。
图3
图4
值得注意的是，对于anti-PD1+anti-CTLA4抗体免疫治疗极不敏感KPPC小鼠模型，FAK抑制剂+anti-PD1+anti-CTLA4抗体组显示增加了免疫治疗的敏感性，提高小鼠生存期（图5）。
图5
FAK信号通路是包括肿瘤进展、细胞间粘附、迁移、趋化因子转录等多种通路的调节者，抑制FAK已在多种肿瘤类型中显示效果，但FAK与纤维化及肿瘤微环境研究还很少。该论文表明抑制FAK可以降低纤维化程度及克服免疫抑制性肿瘤微环境，提高化合物及免疫细胞的可及性，从而提高PDAC对化疗及免疫治疗的敏感性。目前多个FAK抑制剂已处于临床研究，从初步结果看，FAK单用显示可以暂时性稳定肿瘤进展。该论文研究结果显示，化疗或免疫检查点抑制剂免疫疗法联合FAK抑制剂治疗可能提高治疗效果。该研究为免疫治疗提供了新的思路，相关联合治疗已处于临床研究(NCT)。
注：本文图片均摘自参考文献
参考文献：
Targetingfocaladhesionkinaserenderspancreaticcancersresponsivetocheckpointimmunotherapy.NatureMedicine22,–()
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