图1病例1的PET-CT图像
注：病理诊断为(胸腺)神经内分泌癌(类癌)，包膜欠完整(切面面积1．5cm×1．3cm)；免疫组化：CK部分(+)、CKl4(-)、CK19(-)、CD5(-)、TdT(-)、CD1α(-)、AFP(-)、Syn(+)、CgA(+)、NSE(+)、ACTH(+)、S-(-)、EMA(-)、NeuN(+)、Ki-67Ll1％
图2病例1病理诊断
图3病例2的胸腹部CT
注：病理诊断为(胸腺肿物)胸腺不典型类癌，12cm×8cm×6cm，浸透包膜累及脂肪组织；免疫组化：CK19(+)、Syn(+)、CgA(+)、CD56(+)、Ki-～8％、CD20(-)、CD79α(-)、ACTH(+)、CD3(-)、CD43(-)、MPO(-)、CD(-)
图4病例2病理诊断
病例1，男，47岁，因全身乏力、头晕、向心性肥胖2月余于年12月26日以皮质醇增多症?，双肾上腺增生收入我院内分泌科。查体：体温36．7℃，脉搏68次／min，呼吸18次／min，血压／66mmHg(1mmHg=0．kPa)．身高cm，体重90kg。满月脸，双下肢轻度凹陷性水肿。双膝腱反射减弱。
血生化示：钾2．8mmol／L，氯mmol／L。二氧化碳33．3mmol／L．血皮质醇(8：00)：．00nmoL／L(正常参考范同～nmoL／L，下同)、ACTH(8：00)：．30pg／ml(7．2～63．3)；皮质醇(16：00)：．00nmo／L、ACTH(4pm)：．0pg／nd；皮质醇(0：00)：．80nmoL／L、ACTH(0：00)：63．80pg／ml。大剂量地塞米松实验不能被抑制。肾上腺cT示：双侧肾上腺增生，有侧肾上腺内侧支结节；垂体MR未见明异常；胸部强化CT示：前上纵隔实性占位(PET-CT，图1)：诊断：皮质醇增多症，异位ACTH综合征?
入院后经补钾(口服氯化钾30ml，tid加静脉补充氯化钾7．5g／d，共约16．5g／d)、螺内酯80mg，qid及降压等治疗，于年1月13日于我院胸外科在气管插管全麻下胸骨正中劈开胸腺肿瘤+胸腺切除术，术中发现胸腺左右叶均明显增生．胸腺左上叶可及一2cm×1．5cm×2cm肿瘤，质韧，完整切除肿瘤及胸腺组织并送检，病理证实为胸腺神经内分泌类癌(图2)。
术后患者无明显乏力、恶心、呕吐症状，术后患者一般情况可，予氢化可的松50mg入液，静滴，bid×3天，静脉补充氯化钾4．5g／d×7天；术后第2天未诉明显不适，查血钾：3．1mmoL／L：术后第3天复查血皮质醇．60nmoL／L，钾3．50mmol／L，二氧化碳25．9mmol／L；术后第11天复查血皮质醇．80nmmol／、ACTH41．58pg／ml，均在正常范围，血生化示血钾4．60mmol／L，二氧化碳20．7mmol／L。术后血压波动在-／75～90mmHg左右。
病例2，男，50岁，因发现血压增高6年，体重增加、皮肤发红1年于年4月9日以皮质醇增多症?，双肾上腺增生收入我院内分泌科。查体：体温36．2°C，脉搏次／min，呼吸25次／min，血压／mmHg。向心性肥胖，颜面及颈部皮肤暗红，颈部及胸腹部皮肤可见散在痤疮，颈软，颈部脂肪垫增厚，腹部膨隆，腹部及大腿外侧未见紫纹，双下肢及双足凹陷性水肿。双膝腱反射正常。
入院后查随机血糖6.2mmol／L，肝功生化示：低密度脂蛋白胆同醇3.76mmo／L、甘油三酯2.59mmoL／L、尿酸μmoL／L、钙2.67mmoL／L、磷0.77mmoL／L、钾3.50mmol／L、钠mmol／L、二氧化碳24.7mmol／L；皮质醇(8：00).60nmol／L、ACTH(8：00)77.99pg／ml；皮质醇(16：00).00nmoL／L，ACTH(16：00)82.95pg／ml；皮质醇(0：00).00nmoL／L，ACTH(0：00).50pg／mL。大剂量地塞米松抑制试验不能被抑制。
垂体磁共振检查未见明显异常；胸片示左侧前中纵隔增宽，考虑纵隔占位性病变；胸腹部强化CT(图3)检查示符合前中纵隔肿瘤CT表现，符合肝脏、双肾囊肿CT表现。诊断：(1)皮质醇增多症，异位ACTH综合征?(2)高血压病；(3)糖尿病；(4)血脂异常。入院后给予硝苯地平控释片(拜新同)30mg，bid降压、阿卡波糖(拜唐苹)50mgtid降糖、氟伐他汀(来适可)40mg，qn调脂及相关对症处理等治疗．空腹血糖波动于5．4～6．9mmol／L。
年4月26日于我院胸外科在全麻下行胸腺肿瘤切除术，取胸骨正中劈开进胸，探查见肿瘤位于前上纵隔，大小约20cm×10cm×10cm，外侵明显，累及左无名静脉，侵入右侧胸腔、术后病理示：胸腺不典型类癌(图4)。
患者术后恢复良好，给予睡前皮下注射甘精胰岛素(来得时)6U控制血糖，空腹血糖波动于4．9～9．7mmol／L术后第1-2天，患者一般情况可，无明显乏力、恶心、呕吐症状，未诉明显不适；术后第3天，复查血钾3．40mmol／L、钠mmoL／L、二氧化碳23．3mmol／L；术后血压波动在~／80～mmHg左右，未复查皮质醇、ACTH，未补充氢化可的松。
讨论
异位ACTH综合征(ectopicACTHsyndrome，EAS)是由于垂体以外的肿瘤细胞分泌大量ACTH所致，临床上出现类似库欣综合征的表现，由Brown于年首次报道。引起本综合征的原发肿瘤中最常见的是小细胞肺癌和支气管癌，约占55％，其他均较少见，如胸腺癌(20％)，胰腺癌(15％)，甲状腺癌(5％)及消化道肿瘤、泌尿系肿瘤、神经母细胞瘤、甲状旁腺瘤等。EAS约占全部库欣综合征患者的10％左右，需与库欣病、肾上腺皮质腺瘤及肾上腺皮质癌相鉴别，根据患者病史、大剂量地塞米松试验不能被抑制以及影像学资料可鉴别。
引起EAS的异位肿瘤如能早期发现并行根治性切除，一般预后较好。术后皮质醇急剧下降，可能存在下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失代偿，可给与激素补充治疗：可用氨鲁米特或美替拉酮以阻抑皮质激素的合成。对症治疗包括补充钾盐、控制糖尿病等．早期发现及诊断是治疗EAS的基本前提。
而对于未能早期发现异位肿瘤来源或切除异位病灶后复发的患者，双侧肾上腺次全切除术是控制临床高皮质醇血症的有效手段，有报道称单纯药物治疗也有一定疗效．主要还是依靠长期、持续、经常的随访，以期尽早发现异位肿瘤来源并根治异位ACTH综合征的病因。
胸腺类癌是一种少见肿瘤，属神经内分泌癌，年由Obemdofer首次报道。可为分化好的神经内分泌肿瘤或小细胞癌，约占全部前纵膈肿瘤的2％～4％。可发生于内胚层的任何组织，属低度恶性。可伴有EAS或为多发性内分泌肿瘤(multipleendocrineneoplasia，MEN)1的组成部分。胸腺类癌是MEN-1患者的一个主要死亡原因，并且有局部侵犯、复发和远处转移的特征。
伴EAS的胸腺类癌一般发生在4-64岁人群。大多数为20-40岁，无性别差异。30％～40％胸腺类癌患者在确诊前常出现典型的库欣综合征。这是由于胸腺类癌中的神经内分泌细胞产生异位性ACTH所致。患者可表现为。肾上腺皮质激素过多或代谢异常，有时不易与库欣病鉴别。但在EAS患者中色素沉着、高血压、水肿、伴肌无力的严重低钾血症更为突出。
其他内分泌紊乱综合征如抗利尿激素增多症、甲状旁腺功能亢进症、胰岛细胞瘤、MEN-1、以及马凡综合征、肥大性骨关节病等亦不少见。有时对发生于垂体或垂体外的肿瘤较难鉴别。推荐采用岩下窦取血与外周静脉血比值联合促肾上腺皮质激素释放激素(cortieotropinreleasinghormone，CRH)试验，诊断的准确率可达到％，但可能发生假阴性。且该试验可能造成脑损伤的局限性限制了其在临床诊断中的应用。
考虑到兼顾方便性和准确性，国内有学者推荐8mg地塞米松抑制试验。如高度怀疑异位ACTH分泌，特别是可能有隐匿性肿瘤存在，推荐行胸部X线和CT检查。需注意的是，胸腺残留组织和小的胸腺类癌在CT扫描时表现可能近似。需认真进行鉴别，以免误诊导致不必要的手术。有时也可考虑PET和奥曲肽标记扫描以协助定位，但在相关研究中并未见到优势。类癌在明确诊断后宜争取手术切除。因其常表现出恶性肿瘤的侵袭性。如可转移至淋巴结或造成造血组织的变异。胸腺类癌的治疗分为手术治疗、放射治疗和化疗。
(1)手术切除：多数学者认为胸腺类癌无论瘤体大小，均宜尽早手术将肿瘤完整切除。对无法完整切除的较大胸腺类癌肿瘤也应行姑息性切除，术后再辅以放疗及化疗，可提高生存率。影响术后存活率的主要因素包括肿瘤包膜浸润局部复发、合并库欣综合征和肿瘤远处转移等。对于合并EAS的胸腺类癌手术切除病灶后，其库欣综合征可获明显缓解。胸腺类癌切除术后的复发率为20％左右，临床资料显示有的病例甚至在术后9-10年复发。不少学者仍主张再次手术切除复发病灶并认为部分病例仍有治愈的可能。
(2)放射治疗：放疗对于胸腺类癌的原发灶或转移灶均有一定疗效。术后常规放疗对于减少局部复发有一定价值，可使肿瘤有不同程度的缩小，但放疗对抑制远处转移无效。(3)化疗：非典型胸腺类癌的临床病程具有侵袭性，由于散布病灶是扩散、多样的，因此控制皮质醇增多症十分困难，可导致高血压、血脂异常、免疫抑制状态，进而导致病情恶化。胸腺类癌的10年生存率一般在50％以下，最低报道为35％。
非典型胸腺类癌侵袭性较强，需进行系统化疗，但通常反应率低于30％，且通常很难获得完全缓解。因为该病属少见病．所以很难进行大规模随机试验来验证化疗的有效性。总之，胸腺类癌合并异位ACTH综合征在临床上非常少见，且易漏诊和误诊，其早期诊断和治疗对患者预后有重要影响，因此，需提高对该类疾病的认识并不断提高诊断水平，从而改善患者预后情况。
作者：陈青等
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